121215 愛白網：南非低劑量司他夫定臨床研究：科學研究引發愛滋病活動家抗議

2012-12-15　愛白網曉偉、江華編譯

       2012年11月，在開普敦舉辦的首屆南非愛滋病醫師協會大會（Southern African HIV Clinicians Society）上，一項啟動不久的低劑量司它夫定（D4T）臨床研究，引發了南非臨床研究人員與愛滋病活動家之間的爭論。

　　來自Wits生殖健康與HIV研究機構（WHRI）的Francois Venter教授正在組織這個實驗，他認為 「這是當前最重要的臨床試驗」，而來自無國界醫生組織的Eric Goemaera醫生則反對，並說該研究 「會建立一個雙重標準」。

　　該研究引起了愛滋病社會活動家的激烈抨擊。200名來自「治療行動運動（Treatment Action Campaign or TAC)」的活動家穿著背部印有"拒絕D4T，馬上淘汰它! "的T-恤聚集在大會門口抗議。TAC的秘書長Vuyeseka Dubula說： 「如果TDF（SongYY按:是一種較貴的類似效果藥物）是WHO推薦的並且在南非公共部門有供應，為什麼我要放著最好的藥物不用而去參加一個高毒性藥物的研究？」Dubula還提到D4T的依從性問題（TDF一天服用一次，而D4T是兩次），以及發生脂肪代謝障礙后（外貌改變）的污名問題。

　　關於D4T的爭議由來已久。D4T問世之初被批准的使用劑量是每次40mg，一天兩次。但後來一個系統評價（循證醫學的經典研究工具，採用統計學技術將相似的隨機對照研究進行合併，了解旨在回答某一特定臨床問題的同類研究的總體結果，在單個研究結果不一致時，有助於幫助研究者弄清事實現況）研究發現，每次服用30mg甚至20mg並不會影響藥效，反而有降低副作用發生頻率的趨勢。在這些數據基礎之上，世界衛生組織(WHO)於2007年修改了對D4T的推薦劑量，督促各國將使用劑量降低為30mg/次；但其2010年的新治療指南，則指出由於D4T難以耐受的副作用，推薦將其淘汰，代之以齊多夫定（AZT）或替諾福韋（tenofovir, TDF)。

　　D4T的副作用包括外周神經病（peripheral neuropathy)和脂肪代謝障礙(lipodystrophy),對於發生這些副作用的患者，可造成對其生活質量的嚴重損害。基於一項2012年發表在知名期刊《公共圖書館（PloS One）》上的回顧性研究（數據來自於柬埔寨），顯示常規劑量使用D4T（30mg，一日兩次）相關的神經病變副作用，在治療第一年發生率約7%，持續用藥三年的累積發生率為16.6%。脂代謝異常發生率，在用藥5年後會超過70%。

　　但由於低廉的價格，含D4T的方案在發展中國家仍被廣泛使用。在歐洲，葯監部門嚴格限制了D4T的使用範圍，僅將其作為其他治療不可行時的替代方案。

　　由南非科學家實施的該項試驗，採用隨機雙盲設計，計劃納入1068名初治患者。其目的在於比較低劑量D4T是否與不含D4T(代之以TDF)的治療方案等效（治療效果相似，副作用、不良反應類似）。其具體設計為：1）對照組：每日一次、每次30mg劑量的TDF+拉米夫定（3TC)+施多寧（EFV），2）研究組：將TDF換為每日兩次、每次20mg劑量的D4T，其餘與對照組相同。研究的用藥觀察時間為96周。該研究目前已經納入200餘例患者。

　　Goemaera醫生對此提出異議，稱該研究的時間跨度相對太短（96周），而D4T很多嚴重的副作用往往不會在這一階段顯現出來，例如線粒體毒性（目前推測的可能引發脂代謝異常等嚴重不良反應的病理機制）既與劑量相關，也與使用時間有關。

　　對於研究時間的質疑，Venter教授曾於2012年三月在《南非愛滋病醫學雜誌》（The Southern Africa Journal of HIV Medicine）撰文指出，該項研究目前得到的研究經費可以支持對患者的治療效果進行兩年的觀察，這一時間長度對於觀察司他夫定的長期毒性來說，的確不夠。但是，即或如此，如果兩年觀察期能夠發現低劑量司他夫定的毒性不高於TDF，對於很多不發達國家來說，也是一個重要結果：即司他夫定可以安全的使用兩年。另外，Venter教授還指出，在該研究中，已經設立了對於最受關注的長期毒性-脂代謝異常-的監測指標。如果在兩年研究期中，有數據證明患者的脂代謝異常可能降低，則該研究的觀察期就有理由延長，以證明低劑量司他夫定對長期毒性的影響。

　　Venter教授指出，發起該項等效性研究的主要原因之一是相比TDF而言D4T價格更低，尤其在資金縮水、TDF大面積缺貨的大背景之下。他說：「作為一名從現實出發的臨床醫師，你能給我打包票說今後六年內（TDF第一專利期期限是2018年）TDF供應了出岔子或者說全球購買TDF的資金短缺，我們絕對不可能又回到使用30mg的D4T時代？這就是我們需要這個研究的原因。我們需要審視降低D4T劑量后副作用和病人預后的狀況。」

　　即便是TDF的仿製葯，每月的花銷也是D4T的六倍，而TDF加上恩曲他濱的用藥方案也比D4T搭配3TC的方案高出四倍價格。今年南非面臨TDF供應不足的情況，Venter教授說：「其實病人如果來參加這個研究，他在這裡獲得TDF的幾率比在公共機構更高。就算在很多所謂已經過渡到TDF的國家，你去他們診所看看，病人都在服用D4T而且還是30mg。當你連D4T都負擔不起或者說TDF庫存不足時，這個研究的意義尤為重要。」

　　但是一個在賴索托農村地區進行的隊列研究發現：治療D4T副作用的花費會抵消部分使用D4T節約下來的錢，而且服用D4T病人住院治療花銷也高於服用TDF的病人。服用TDF的病人比服用D4T的病人也有更高的壽命和生活質量。

　　Goemaere醫生和Vuyiseka Dubula認為價格因素不應該成為此類研究的合理動機，尤其是諸如TAC這樣的組織有多次成功降低抗病毒治療費用的倡導歷史。

　　在Venter教授看來，這個研究事關多個非洲國家愛滋病病人的命運，因為大規模使用D4T的情況顯然並不會嘎然而止。

新聞出處：http://www.aibai.com/infoview.php?id=23555

SongYY說明：
司它夫定（STAVUDINE，D4T）是一種副作用強的抗HIV藥物，在2010年便因其對感染者「長期、不可逆」的副作用而被WHO建議各國應「逐步淘汰」。然而因其價格低廉的關係，在南非，有醫師重新進行了以降低劑量的D4T作為治療藥物的臨床研究，希望能評估D4T和較貴的同效藥物在療效和毒性上的差異，看看以降低劑量的D4T作為治療方案的可行性。研究者認為這個研究在『資金短缺』的時代有重要的意義。
但反對者則認為『價格因素不應該成為此類研究的合理動機』，『為什麼要放著較好的藥物不用而去參加一個高毒性藥物的研究？』反對團體甚至群起在醫療會議前示威抗議。
D4T（台商品名為Zerit滋利特）在台灣為第二線的治療藥物，使用並不廣泛。然而這則新聞和台灣的現況仍有微妙的對應之處：疾管局自今年開始的「抗人類免疫缺乏病毒藥品處方使用規範」中『以價廉同療效藥物為優先』的處方原則，背景也是來自於藥物經費不足。
但是價廉藥物的副作用尚未釐清之前，就將之推向優先使用藥物的作法，常會使得感染者延遲接受雖然受價格較昂貴、但副作用較為小的其他藥物，導致感染者身體承受著許多用較佳政策就可以避免的痛苦。這樣間接逼迫感染者以身試藥之優先使用便宜藥物的邏輯，不但造成感染者生活上的負擔，同時也可能無法有效的節省當初想要節省的愛滋藥費(藥物沒有作用意味著先前所優先使用的藥物其實是沒必要給的)－－這點可由這則報導中賴索托的研究獲得映證。到底何種措施較佳？我們顯然需要更謹慎的觀察。